报道一种新妄想的种新7,7-二甲基吖庚环-2-酮中间体问题化合物的分解措施及表征。以丙烯酸甲酯以及2-硝基丙烷为质料，型苯经由Michael加成反映、并呋表征酯水解反映、喃并缩合反映、咔唑羰基复原反映、化合酯交流反映以及硝基复原反映，分解分解患上到目的种新化合物。6步反映总产率抵达40%。型苯产物及中间体妄想经1HNMR、并呋表征13CNMR、喃并FT-IR、咔唑元素合成及ESI-MS表征。化合其中，分解Michael加成4-甲基-4-硝基戊酸的种新妄想进一步经由X-单晶衍射判断。并对于每一步反映条件妨碍了重大品评辩说。该钻研为吖庚环-2-酮类化合物的分解提供了一种别致的中间体妄想。

吖庚环又称作氮杂环庚烷，是一种罕有的有机中间体[1]。吖庚环衍生物被普遍的运用于分解化学、质料化学以及活性药物份子妄想中[2,3,4]。作为一种吖庚环衍生物，吖庚环-2-酮不光存在于做作活性产物份子妄想中[5]，也普遍的存在于分解药物份子中，好比广谱的炎症相关趋化因子抑制剂[6]、机关卵白酶K抑制剂[7]、抗肿瘤活性份子[8]、重组凝血因子Xa（FXa）抑制剂[9]、降钙素基因相关肽受体拮抗剂MK-0974[10,11]等。因此，经由适宜的措施分解新妄想的吖庚环-2-酮衍生物引起了分解使命者的普遍关注[12,13,14,15,16]。为了进一步钻研吖庚环-2-酮类化合物在活性药物份子分解中的运用，本文报道一种新妄想的7,7-二甲基吖庚环-2-酮（下图）中间体2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1）的分解措施。

本文以丙烯酸甲酯以及2-硝基丙烷为质料，经由Michael加成反映、酯水解反映、缩合反映、羰基复原反映、酯交流反映以及硝基复原，6步反映患上到7,7-二甲基吖庚环-2-酮的分解中间体2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1），反映总产率为40%。产物及中间体妄想分说经1HNMR、13CNMR以及ESI-MS表征，其中中间体4的妄想进一步经由X-单晶衍射判断。

1试验部份

1.1主要仪器与试剂

AV300/400型核磁共振仪（CDCl3或者DMSO-d6为溶剂，TMS为内标）、APEXIICCD型X-射线单晶衍射仪（德国Bruker公司）；Agilent7890A型气相色谱-质谱联用仪（美国Agilent公司）；UltimaGlobalSpectrometer型质谱仪（ESI源，美国Waters公司）；XT4型显微熔点测定仪（温度计未校对于，北京科仪电光仪器厂）；VarioEL型元素合成仪（德国Elementar公司）；NicoletiS10型傅里叶红外光谱仪(KBr压片，美国赛默飞科技公司)；RE52CS型旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-III型循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）。

丙烯酸甲酯、2-硝基丙烷（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、苄基三甲基氢氧化铵水溶液（40%，上海泰坦科技股份有限公司）；2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（米氏酸）、10%Pd/C、硼氢化钠、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）（阿达玛斯试剂有限公司）；柱层析硅胶（300～400目，试剂级，青岛陆地化工场）；其余试剂均为市售合成纯。

1.2分解措施

1.2.14-甲基-4-硝基戊酸甲酯（3）的分解

凭证文献[17]措施，在250mL的三口烧瓶中退出10.3g（120妹妹ol）丙烯酸甲酯（2）、150mL二氧六环、8.4g（20妹妹ol）40%苄基三甲基氢氧化铵水溶液、8.9g（100.0妹妹ol）2-硝基丙烷，反映系统在75℃下搅拌5h，TLC监测，反映停止后，减压旋蒸，作废有机溶剂，加200mL水稀释，乙酸乙酯萃取（200mL×3），有机相用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸，患上到粗品，再经柱层析（V（乙酸乙酯）:V（煤油醚）=1:20）分说纯化，患上到16.1g无色油状液体化合物3，产率92%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.87(s,3H);2.38～2.24(m,4H);1.60(s,6H)。GC-MS，C7H13NO4，实测值（合计值），m/z:175.07（175.08）。

1.2.24-甲基-4-硝基戊酸（4）的分解

凭证文献[17]措施，在250mL的三口烧瓶中退出13.6g（77.7妹妹ol）化合物三、200mLMeOH、20mLH2O、6.2g（155.0妹妹ol）NaOH，反映系统在室温下搅拌4h，TLC监测，反映停止后，减压旋蒸作废有机溶剂，加100mL水稀释，200mL乙酸乙酯萃取，群集水相，水相用4mol/L盐酸调至酸性（pH1），再用乙酸乙酯萃取（100mL×3），并吞有机相并用饱以及食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸，取熔解剂，患上到11.8g无色冷漠状液体化合物4，产率95%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:11.52(br,1H);2.43～2.41(m,2H);2.38～2.27(m,2H);1.61(s,6H)。GC-MS，C6H11NO4，实测值（合计值），m/z：161.06（161.07）。

1.2.32,2-二甲基-5-(4-甲基-4-硝基戊酮基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮（5）的分解

冰浴条件下，在250mL的三口烧瓶中退出11.0g（68.3妹妹ol）化合物四、100mL二氯甲烷（DCM）、10.8g（75.1妹妹ol）2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（米氏酸）、10.0g（82.0妹妹ol）DMAP，系统搅拌平均后退出15.7g（82.0妹妹ol）EDCI，反映系统在0℃下搅拌30min。而后室温搅拌16h。TLC监测，反映停止后，减压旋蒸取熔解剂，再退出150mL乙酸乙酯稀释，饱以及碳酸氢钠水溶液洗涤（100mL×2），有机相用饱以及食盐水洗涤（50mL×3）、无水Na2SO4干燥后，减压旋蒸，取熔解剂，粗品经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）∶V（煤油醚）=1∶5）分说，患上到10.4g淡黄色油状液体化合物5，产率53%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:3.07(s,1H);2.66～2.60(m,2H);2.11～2.05(m,2H);1.57～1.50(m,12H)。IR(KBr),v,cm-1:3002,2968，2930,2871,2848,1740,1719,1648,1561,1385,1369,1246,1052,783,726。元素合成，C12H17NO7，实测值（合计值），%:C50.08（50.17）；H6.08（5.97）。ESI-MS，m/z：288.17[M+1]+。

1.2.42,2-二甲基-5-(4-甲基-4-硝基戊基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮（6）的分解

冰浴条件下，在250mL的三口烧瓶中退出8.6.0g（30.0妹妹ol）化合物5，60mL乙腈以及3mL冰醋酸，系统搅拌平均后，分3次退出1.9g（50.0妹妹ol）硼氢化钠。而后系统升至室温搅拌5h，TLC监测，反映停止后，加5mL水淬灭反映，系统减压旋干后，加50mL水，乙酸乙酯萃取（50mL×3），有机相用50mL饱以及食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥后，减压旋蒸，取熔解剂，粗品经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）:V（煤油醚）=1:10）分说，患上到7.5g淡黄色固体化合物6，产率92%，m.p.141～143℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.55～3.52(m,1H);2.14～2.11(m,2H);2.06～1.96(m,2H);1.82～1.76(m,6H);1.61(s,3H);1.59(s,3H);1.53～1.46(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2971,2938,2867,2853,1735,1720,1647,1556,1381,1366,1239,1048,787,719。元素合成，C12H19NO6，实测值（合计值），%:C52.69（52.74）;H7.13（7.01）。ESI-MS,m/z:274.21[M+1]+。

1.2.52-(4-甲基-4-硝基戊基)丙二酸二甲酯（7）的分解

在100mL的三口烧瓶中退出5.5g（20.1妹妹ol）化合物六、20mL甲醇、35mL（2mol/L）氯化氢/甲醇溶液，反映系统在室温下搅拌10h。TLC监测反映停止后，减压旋蒸，粗品经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）:V（煤油醚）=1:10）分说，患上到5.1g红色固体化合物7，产率97%，m.p.134～136℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.66(s,6H);3.51～3.49(m,1H);2.16～2.09(m,2H);2.07～1.98(m,2H);1.84～1.77(m,6H);1.50～1.43(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2977,2942,2870,2847,1737,1724,1652,1551,1378,1371,1050,774,723。元素合成，C11H19NO6，实测值（合计值），%:C50.50（50.57）;H7.38（7.33）。ESI-MS,m/z:262.18[M-1]-。

1.2.62-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1）的分解

氮气呵护下，在50mL的三口烧瓶中退出2.6g（10.0妹妹ol）化合物七、20mL甲醇，再退出260mg10%的Pd/C，反映系统脱气3次后通入氢气，室温搅拌4h。TLC监测，反映停止后，在氮气呵护下减压抽滤，滤液减压旋蒸，粗品经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）:V（煤油醚）=1:3）分说，患上到2.2g淡黄色固体化合物1，产率96%，m.p.95～97℃。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:8.16(br,2H);3.67(s,6H);3.53(t,1H,J=7.3Hz);1.75(dd,2H,J=15.2,7.4Hz);1.58～1.49(m,2H);1.33～1.24(m,2H);1.21(s,6H)。13CNMR(DMSO-d6,100MHz),δ:169.8,53.6,52.8,51.1,29.1,25.3,21.2。IR(KBr),v,cm-1:3351,3286,2967,2932,2854,1739,1720,1716,1571,1465,1381,1375,1121,716。元素合成，C11H21NO4，实测值（合计值），%:C57.06（57.12）;H9.22（9.15）。ESI-MS,m/z:232.23[M+1]+。

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